而就在各地義軍與清朝膠著之際，隆武帝朱聿鍵也在盡自己最大的努力經營著國傢，他先是制定瞭“聯闖平虜”的政策，收編瞭李過、賀珍等順軍餘部，自此，殘明與殘順的勢力經朱聿鍵之手，終於整合在瞭一起。然而，盡管朱聿鍵在各方面均不遺餘力，但由於他是被福建總鎮鄭芝龍擁立上位，因此自始至終他都受制於鄭芝龍的擺佈，更糟糕的是，隨著此前弘光朝廷的滅亡，南明各鎮都已處於事實割據狀態，分散在各地的總兵各自為戰，相比於收複失地，這些人也往往更在乎如何保全自己的實力。因此，在這本就轉瞬即逝的清朝內亂下，隆武帝朱聿鍵卻根本沒有辦法統禦全局，更遑論集結各地軍馬進行北伐瞭。而隨著清朝內部各路起義逐漸被剿滅，李過飲恨荊州，賀珍與孫守法兵敗漢中，四川軍閥與張獻忠的一團亂麻，以及自弘光政權滅亡後南明就開始弱於清朝的紙面實力，種種因素下，隆武朝廷最終也隻能吞下一次次的失敗，而隨著清朝的再度南下，隆武政權的這些問題也即將徹底暴露，自建立之初就風雨飄搖的隆武政權也即將迎來滅頂之災。

1646年2月19日，多爾袞命征南大將軍博洛進攻浙江、福建一帶，旨在一舉摧毀隆武政權等勢力，5月，博洛行軍至南京，調集瞭李成棟、王之綱、田雄等江北四鎮降將，清軍浩浩蕩蕩地殺向福建，而據守福建的鄭芝龍自覺不敵，竟萌生瞭投降的想法，隆武帝覺察到瞭鄭芝龍的心思，於是帶領著自己的人馬自福州遷都到瞭延平，本想著進可擺脫鄭芝龍並整合福建、浙江的力量抗敵，退可經贛州遁入兩廣來日方長。然而，清廷的“招撫南方總督軍務大學士”洪承疇卻看出瞭朱聿鍵的謀劃，於是他在兵力捉襟見肘的情況下，仍命江西總督金聲桓急攻贛州。而南明這邊，雖然事實上各地早已是各自為政，但所有人也都不希望看到贛州失守，因此，除瞭贛州原本的守將萬元吉和吳之蕃統領的兩萬守軍外，雲南的趙印選率領的三千人、兩廣的童以振率領的四千人、蘇觀生率領的三千人、湖南的曹志建率領的兩千人、被招安的農民軍羅明受率領的兩千人等也都紛紛抵達贛州防守。8月，贛州的兵馬已集結瞭四萬人，似乎擁有瞭與清軍一較高下的資本。然而，贛州的守軍統籌分散，諸軍根本沒有辦法互相配合，以至於金聲桓優先進攻羅明受部時，其他兵馬竟無法做到及時支援，羅明受部獨木難支，隻得撤軍南返，緊接著，金聲桓又乘勝勢，率領全軍連續攻打蘇觀生部與趙印選部，明軍被各個擊破最終一哄而散，數日後，贛州失守，萬元吉諸將投水自盡。

而在金聲桓向贛州推進的同時，博洛的大軍也在浙江勢如破竹，據守在這裡的魯王朱以海勢力無力抵抗，在一連串不對等的戰爭後，朱以海被迫逃往海島。而此時仍在福州的鄭芝龍似乎已經看清楚瞭“天下大勢”，在博洛咄咄逼近的同時，鄭芝龍聯絡清軍，主動放棄瞭天險仙霞關，退往自己的老傢安平，一路上，清軍幾乎未遭遇任何抵抗，便已直指隆武帝的首府——延平，此時的隆武政權已是人心浮動，隆武帝深知諸將欲降，卻無可奈何，隻得將截獲的乞降信公開付之一炬，以希望自己能像劉秀和曹操一樣聚攏人心，然而，此時的南明根本不是千年前劉秀治下冉冉升起的東漢，無論他做什麼事，都已止不住手下的官兵四散而逃，於是，在隆武帝最後的一番努力化為徒勞後，他也隻得率領殘部退往贛州，但此時的贛州已是破城在即，博洛的軍隊也在一連串的勝仗後策馬疾行，最終，隆武帝朱聿鍵在汀州被清廷俘殺……自此，南明的第二個朝廷——隆武政權，滅亡。

緊接著，博洛又兵不血刃占領瞭福州，並給鄭芝龍開出瞭“閩越總督”的條件，於是，鄭芝龍也正式決定向清朝投降。然而，就在鄭芝龍打算前往清軍大營的時候。其子鄭成功卻跪在鄭芝龍面前哭勸道：“虎不可離山，魚不可脫淵，離山則失其威，脫淵則登時困殺，吾父當三思而後行！”然而鄭芝龍卻駁斥道：“稚子妄談，不知天時時勢，夫以天塹之隔，四鎮雄兵且不能敵，何況偏安一隅？倘畫虎不成，豈不類狗乎？”就這樣，在清軍的威勢與利誘下，鄭芝龍僅帶五百名士卒乘船投降博洛，然而鄭芝龍剛到大營，便直接就被博洛軟禁，僅封“一等精奇尼哈番”的空頭官銜。鄭芝龍的自投羅網沒有得到清廷的絲毫尊重，隨後，清廷覬覦於鄭芝龍集團多年海上貿易積累的財富，徑直進入鄭氏集團的大本營安平（略），鄭成功一傢也因此遭到（略），鄭成功聞訊，痛不欲生，卻仍是頂著巨大的噩耗重新聚攏瞭兵馬，自此，他便帶著國仇傢恨，徹底走上瞭與其父鄭芝龍截然相反的道路……